Ser un ratón en una familia de humanos puede ser complicado, sobre todo cuando vives en Nueva York… ¡Pero Stuart Little hace que parezca fácil! Es tan pequeñito que puede colarse por el desagüe para recuperar el anillo perdido de su madre o mover las teclas desde dentro del piano mientras su hermano George toca una canción. Cuando su mejor amiga, una pajarita llamada Margalo, desaparece del nido, Stuart abandona por primera vez su hogar para buscarla. En su aventura, se encontrará con nuevos y antiguos amigos, además de algún que otro peligro.